1. Levodopa
2. Dopamin reseptör agonistleri
3. Antikolinerjik ilaçlar
4. Amantadin
5. KOMT inhibitörleri
6. MAO-B inhibitörleri

LEVODOPA
(Madopar®, Sinemet®)

Günümüzde Parkinson hastalığı belirtileri üzerinde en fazla etki gösteren ilaçtır. Özellikle hareket yavaşlığı ve sertlik üzerine etkili olup titremeye etkisi her hastada farklıdır. Dopamin kan-beyin seddini geçemediği için, ön maddesi olan levodopa verilir. Levodopayı dopamine dönüştüren “dopa-dekarboksilaz” enzimi mide-barsak sisteminde de bulunduğu için levodopa tek başına verildiğinde, beyne ulaşmadan önce dopamine parçalanır ve beyne geçen miktar çok az olur. Bu nedenle levodopa içeren preparatlara, kan-beyin seddini geçmeyen “dopa-dekarboksilaz enzimi inhibitörleri” eklenmiştir (Madopar’da “benserazide”, Sinemet’te “carbidopa”) (Tablo 1).

Tablo 1. Levodopa/dopa dekarboksilaz inhibitörü içeren ticari ilaçlar   Madopar® kapsül = levodopa + benzerazide   62.5 mg = 50 mg + 12.5 mg 125 mg = 100 mg + 25 mg 250 mg = 200 mg + 50 mg 125 mg HBS* = 100 mg + 25 mg Sinemet® tablet = levodopa + carbidopa   25/250 mg = 250 mg + 25 mg 10/100 mg = 100 mg + 10 mg 25/100 mg = 100 mg + 25 mg 50/200 mg CR* = 200 mg + 50 mg   * : HBS ve CR formları midede yavaş erir ve uzun süre etki (4-6 saat) gösterirler.Sinemet 50/200 CR, 10/100 ve 25/100 formları yurdumuzda yoktur.

Levodopa ağızdan alındığında her bir doz 15-30 dakikada beyne geçer, yarı ömrü 60-90 dakikadır. Başlangıç dozu günde 150-300 mg olup, opti­mal doz genellikle 300-800 mg arasında değişir. Günlük en yüksek doz 2000 mg olup, Parkinson hastalarında böyle yüksek dozlar gerekli olmamaktadır, ancak daha çok Parkinson-artı hastalıklarda doz arttırımı yapılır. Levodopa yemeklerden yarım veya 1 saat önce aç karnına alınmalıdır. Eğer midede proteinli gıdalar (et, süt, sütlü gıdalar, yumurta vb.) varsa, ilaç mide-barsak pasajı sırasında ve kan-beyin seddini geçerken, proteinlerin parçalanmasıyla oluşan aminoasitlerle yarışmaya girer ve beyne geçen ilaç miktarı çok azalır, dolayısıyla klinik etkinliği zayıflar. İlacı yemekten sonra alan has­talarda doz miktarı değiştirilmeden aç karnına almaları sağlanınca ilacın etkinliğinin yaklaşık iki misli arttığı görülür. Parkinson hastalığı tedavisinde levodopa ve onunla birlikte alınan entakapon dışındaki diğer ilaçlar tok karnına verilir.

Levodopaya yanıtsızlık: Parkinson hastaları uygun dozda aç karnına verilen levodopadan mutlaka yarar görürler. Eğer hasta bu ilaçtan beklenen etkiyi göremiyorsa doz yetersizdir, ilaç tok karnına alınıyordur, dopamin reseptörlerini bloke eden bir ilaç kullanımı söz konusudur ya da Parkinson hastalığı tanısı yanlış olup, diğer parkinsonizmler açısından tanı tekrar gözden geçirilmelidir.

Levodopanın yan etkileri :

Bulantı ve kusma: Bazı hastalarda tedavi başlangıcında geçici olarak bulantı veya kusma olabilir, fakat zamanla bu yan etkiye tolerans gelişir. Bulantı hastayı fazla rahatsız ediyorsa levodopa ilk hafta tok karnına verilebilir, daha sonra yemeklerden 1 saat önce verilmeye başlanır. Bu tür önlemlere karşın bulantı veya kusma sürüyorsa levodopadan yarım saat önce 1 veya 2 adet domperidon (Motilium®) tablet verilmesi yararlı olmaktadır. Tüm önlemlere karşın inatçı gastrointestinal yakınmalar sergileyen bazı hastalarımızda, kanda helikobakter pilori IgG düzeylerini yüksek bularak uygun şekilde tedavi ettikten sonra hastaların Parkinson ilaçlarını rahatlıkla tolere edebildiklerini gözlemledik.

Tansiyon düşmesi (Postüral hipotansiyon): Levodopa kalp ve kan damarlarının düz kasları üzerine etki ederek çarpıntı, postüral hipotansiyon, nadiren de hipertansiyona yol açabilir. Postüral hipotansiyonu doğrulamak üzere yatarken ölçülen sistolik tansiyon değerinin, üç dakika ayakta kaldıktan sonra 20 mm Hg düşmesi anlamlıdır. İlacın kalp üzerine tehlikeli bir yan etkisi görülmemektedir.

Zihinsel işlevlere etkisi: Levodopa seyrek olarak sinirlilik, huzursuzluk veya uykusuzluğa, kimisinde ise aşırı bir uyku haline yol açabilir. Bazen hastalar uyanıkken hareketli insan ya da evcil hayvan grupları şeklinde ürkütücü olmayan görsel hayaller (halüsinasyonlar) tanımlayabilir. Başlangıçta iç görüsü sağlam olan, yani bunların hayal olduğunun bilincinde olan hastalar, zamanla iç görülerini kaybederek gördüklerinin gerçek olduğunda ısrara ederler ve yakınlarıyla bu konuda çatışmaya girebilirler. Daha seyrek olarak, anlaşılmaz sözcükler duyma şeklinde işitsel veya birisinin dokunduğunu hissetme şeklinde hayaller de tanımlanabilir. Bunların dışında özellikle demansı olan yaşlı hastalarda şüphecilik (paranoid) hezeyanları görülebilir. Hayal ve hezeyanlar genellikle çok çeşitli Parkinson ilaçları kullanan ve hastalık öncesi kişiliği aşırı duyarlı olan hastalarda daha sık görülür. Esasında bu durumdan endişe edilmemesi gerekir, çünkü ilaçlar hafifçe azaltılırsa veya aşağıda anlatılacağı gibi tedaviye bazı ilaçlar eklenirse sorun tamamen çözümlenebilmektedir.

LEVODOPANIN UZUN SÜRE KULLANILMASINA BAĞLI SORUNLAR

Levodopa tedavisinin başlangıcından genellikle 2-5 yıl sonra hastaların çoğunda harekete ilişkin olan (motor) ve olmayan (non-motor) sorunlar (komplikasyonlar) doğabilir.

Motor komplikasyonlar:

Doz sonu fenome­ni: Bir çok hasta tedavinin ilk yıllarında her ilaç dozunun etki süresini ayırt edemez, çünkü yararlı etki gün boyu sürmektedir. Bu hastalar arada bir doz kaçırsalar dahi durumlarında kötüleşme olmaz. Ancak tedaviden bir kaç yıl sonra hastaların çoğu, ilacın etki süresinin giderek kısaldığını ve her bir dozun yaptığı iyiliğin başlangıç ve bitişini fark ederler. Yararlı etki önceleri 4-5 saate, zamanla 1,5-2 saat gibi çok kısa sürelere iner. Bu sorunu ilk olarak hasta sabah uyandığında hareketlerinde ağırlaşma ve varsa titremede artma şeklinde tanımlar. Özellikle levodopa akşam erken saatlerde alınıyorsa, etkisi sabaha kadar sürmemektedir. Başka bir deyişle gece son doz ile sabah ilk doz arasındaki uzun süre zarfında beyindeki dopamin depoları tükenmektedir.

Doz sonu fenomeninde (motor dalgalanmalar) tedavi yaklaşımları:

Levodopa aç karnına alınmalıdır
Sıvı levodopa + C vitamini*
Sık ve ufak dozlarda levodopa
Yavaş salınan levodopa (Madopar HBS®)
Dopamin agonisti eklenir
KOMT inhibitörü eklenir
Apomorfin (deri altına zerk)
Cerrahi girişim

*Levodopa (Madopar® veya Sinemet®) sıvı şekilde kullanılacaksa Madopar kapsülleri açılarak içindeki tozu veya Sinemet olduğu gibi bir bardak suya atılır ve çeyrek tablet efervesan C vitamini eklenir veya birkaç damla limon sıkılır, karıştırılır ve içilir. Böylece ilaç hızla mideyi terkeder ve barsaktan emilir. Madopar HBS® bu şekilde kullanılmaz.

“Açılma-kapanma” dalgalanmaları: Hastalığın daha ileri evrelerinde görülen bu durumda her levodopa dozu etkili olmaz ve gün içinde beklenmedik zamanlarda ortaya çıkan birkaç saatlik iyi (açılma) ve kötü (kapanma) dönemler birbirini izler. Hastalar günün hangi saatlerde iyi veya kötü döneme gireceklerini bilemezler. Yukarıda tanımlanan doz sonu fenomeninde ise her levodopa dozu yarar sağlar, ancak etkisi kısalmıştır. Bu tür beklenmedik dalgalanmalarda yukarıdaki tedavi protokolü izlenir. Yararlı olmazsa proteinli gıdalar yalnızca akşam yemeğine kaydırılır, çünkü bazı hastalarda mide hareketleri de çok yavaşlamış olduğundan levodopa yemekten 1 saat önce aç karnına alınsa bile midede önceki öğünde yenilmiş olan besin bulunuyor olabilir ve bu durum ilacın emilimini önler ya da etkisini zayıflatır.

İstemsiz hareketler (diskineziler): Levodopaya bağlı olarak gelişen geç motor komplikasyonlardan biri de istemsiz hareketlerin belirmesidir. Bunlar gövdede sallanma, kol veya bacaklarda dansetmeye benzer kıvrılma veya bükülme hareketleri, baş ve boyunda sallanma veya ağız, çene, dilde oynama şeklinde hastaların durduramadığı istemsiz kas kasılmalarıdır. Bu istemsiz hareketler hafif olduğu zaman hasta tarafından fark edilmeyebilir, şiddetli olduğu zaman ise yorgunluğa neden olur. Söz konusu istem dışı hareketler genellikle Parkinson belirtilerinin düzeldiği “iyi” dönemlerde ortaya çıkar. Genç hastalarda tedavinin ilk yıllarında belirir ve çok daha şiddetli seyreder. Bu tür kıvrılma hareketleri hastalık belirtilerinin ağır olduğu tarafta daha belirgindir.

Diskinezilerde tedavi yaklaşımları:

Levodopa dozu azaltılır
Yavaş salınan levodopa (Madopar HBS®) kesilir
Antikolinerjikler kesilir
Amantadin eklenir (günde 2-6 tablet)
Klonazepam (RivotrilÒ)
Dopamin agonisti eklenir
Buspiron eklenir (düşük doz)
Klozapin (Leponex®)* eklenir
Cerrahi girişim (pallidotomi, subtalamik nukleus stimülasyonu)

* Haftada bir kan lökosit düzeyi takibi gerektirir (6 aydan sonra ayda bir).

Bunların dışında levodopanın etkisinin kaybolduğu “kötü” dönemlerde ortaya çıkan ve bazen ağrılı olabilen “distoni” adı verilen kasılmalar görülür; örneğin ayağın içe dönmesi, el veya ayak parmaklarında bükülme, açılma veya gerilme, boyunda bir yana dönme, gövdede bir yana eğilme veya ağız kenarlarının aşağı bükülmesi sayılabilir. Bunlar da yaşlılara kıyasla genç hastalarda daha sık ve daha erken ortaya çıkar. Bazen yalnız sabahları görülen distonik kasılmalar özellikle Parkinson hastalığının genç yaşta başladığı hastalarda -levodopadan bağımsız olarak- ilk belirti olarak ta görülebilmektedir. Böyle hastalarda bir ya da iki uzvu etkileyen kasılmalarda bölgesel botulinum toksini zerkleri yapılabilir. Nadiren levodopanın ya da agonistlerinin hasta tarafından bilinçsizce fazla alınmasınının bir sonucu olarak da distoni gelişebilmektedir. Böyle durumlarda söz konusu ilaçların dozunu azaltmakla bu sorun giderilebilir.

Distonide tedavi yaklaşımları:

Levodopa dozu azaltılır
Dopamin agonisti eklenir
Baklofen (Lioresal®) eklenir
Cerrahi girişim

Erken sabah distonisinde

Gece yatarken yavaş salınan levodopa verilir
Gece yatarken uzun etkili dopamin agonisti verilir
Gece baklofen verilir
Sabah erken levodopa verilir

Levodopaya bağlı, hareketlere ilişkin olmayan (non-motor) komplikasyonlar:
Ruhsal, otonom veya duysal özellikte olan bu sorunlar genellikle motor dalgalanmaları olan hastaların “kötü” dönemlerinde görülür. Hastalarda sıkıntı, depresyon, kabızlık, aşırı terlemeler, yaygın ağrılar veya uyuşmalar vb. dikkati çeker. Levodopa etkisini gösterdiği zaman bu yakınmalar düzelir.
Levodopa her Parkinson hastasına verilmeli midir ? Parkinson hastalığında belirtiler üzerine en etkili ilaç olmasına karşın, levodopanın uzun süre kullanılmasına bağlı olarak gelişen yukarıda sözü edilen komplikasyonlar nedeniyle, henüz özürlülüğün oluşmadığı özellikle genç-orta yaşlarda ve erken evrelerdeki hastalarda, levodopaya başlanılmaması, belirtilerin daha ilerlemiş olduğu ağır dönemlere kadar geciktirilmesi yaklaşımı mantıklı görünmektedir. Özellikle erken yaştaki hastalarda eğer semptomlar hafif düzeyde ise levodopa dışındaki diğer Parkinson ilaçlarının verilmesi, levodopaya mümkün olduğu kadar geç başlanılması daha uygun görülmektedir. İleri yaşlardaki hastalarda veya belirtilerin ilerlemiş olduğu genç hastalarda levodopa daha güvenle kullanılabilir.

DOPAMİN AGONİSTLERİ

[Pergolid (Permax®), lizürid (Dopergin®), bromokriptin (Parlodel®, Galaktomin®, Gynodel®, Apo-Bromocriptine®), piribedil (Trivastal retard®), pramipeksol (Pexola®), ropinirol (Requip®), kabergolin (Cabaser®), apomorfin (Apogo®)]

Dopamin agonistleri beynin striyatum bölgesindeki “reseptör” adı verilen dopaminin bağlanma yerlerini doğrudan uyararak Parkinson hastalığında eksilmiş olan dopamine benzer etki gösterirler. Parkinson hastalığı belirtileri üzerine etkileri levodopadan sonra en fazla olan ilaçlardır. Agonistler genel olarak iki amaçla kullanılırlar:

1) Hastalığın erken dönemlerinde tek başlarına verilince özellikle genç hastalarda levodopaya başlanılmasını yaklaşık 5 yıl geciktirirler.

2) Hastalığın daha ileri dönemlerinde levodopa ile birlikte verildiklerinde ise levodopanın yol açtığı motor komplikasyonları önemli ölçüde azaltırlar. Genel olarak etkileri kadar, yan etkileri de az çok birbirine benzemekle birlikte, aynı hastada birinin yarar sağlamadığı durumda bir diğeri yararlı olabilmektedir. İlaç değiştirmede dozlar tedricen azaltılmalı ve arttırılmalıdır. Agonistlerin düşük dozlarda etkili olmadıkları, ancak yüksek dozlarda yarar sağladıkları bilinir. Piribedil özellikle istirahat tremoru üzerine oldukça etkilidir.

Agonistler, yan etki olasılığına karşı düşük dozda başlanarak (gece yarım veya 1 tb.), 2-4 günde bir yarım tablet şeklinde yavaş bir şekilde arttırılır, böylece beklenen klinik etki 15-20 günde sağlanır. Örneğin pergolid 0.05 mg tablet gece yarım başlanır, 2-4 gün arayla yarım-1 tablet arttırılarak, Tablo 2’de görülen etkin dozlara ulaşılır. Etkinliği en uzun süreli olan kabergolin gece tek dozda verilir. Agonistler levodopaya eklenecekse, başlangıçta agonist dozu henüz düşükken levodopa dozu azaltılmamalıdır, yoksa hastanın belirtileri şiddetlenir. Agonist istenilen doza ulaşınca levodopa dozu yavaş bir şekilde yaklaşık % 25 oranında azaltılabilir veya kesilebilir.

Apomorfin ileri evrede bulunan ve motor dalgalanmaların gelişmiş olduğu hastalara, cilt altına zerk edildiğinde, 5-10 dakika gibi kısa sürede hastada “iyi” dönem etkisi yaratır ve bu “kurtarıcı etki” 40-90 dakika sürer. Bu aralıklı tedavi dışında, sık olarak dalgalanmalar gösteren ve gün içinde uyanık oldukları dönemin % 50'sinden fazlasını "kapalı" halde geçiren hastalarda apomorfin özel bir pompa sistemi ile sürekli uygulandığında sürekli “iyi” dönem sağlanabilir.

Tablo 2. Dopamin reseptör agonistlerinin özellikleri   Pergolid Permax ® 3-20 0.05 yarım tablet 0.75-4 Lizürid Dopergin ® 2-4 0.2 yarım tablet 1-2 Bromokriptin Parlodel ® 3-8 1.25 yarım tablet 7.5-30 Piribedil Trivastal ® 6-10 50 1x1 tablet 150-300 Kabergolin (Cabaser ®) 24-65 0.05 1x1 tablet 0.5-5 Ropinirol (Requip ®) 3-6 0.25 3x1 tablet 3-24 Pramipeksol (Mirapex ®) 8-12 0.125 3x1 tablet 0.75-4.5 Tedavi başlangıcında sık karşılaşılabilen bulantı, kusma veya postüral hipotansiyona bağlı baş dönmesi gibi yan etkilere tolerans gelişinceye kadar (15-30 gün) tedaviye domperidon (Motilium®) eklenebilir. Agonistler ayrıca ileri yaşlardaki hastalarda hareket eden canlılar şeklinde görsel halüsinasyonlara yol açabilirler. Özellikle ergo türevlerinin (pergolid, lizürid, bromokriptin ve kabergolin) seyrek olarak yol açtığı ve ilaç kesilince düzelen yan etkileri arasında, akciğer zarı kalınlaşmasına bağlı nefes darlığı ve bacaklarda şişme (ödem) sayılabilir. ANTİKOLİNERJİKLER (Akineton®, SormodrenÒ, Artane®) Kolinerjik sistemin dopamin üzerine baskılayıcı etkisini kaldırmak amacıyla verilen antikolinerjik ilaçlar daha çok istirahat tremoruna ve bazen da kas sertliğine etkilidirler. Günümüzde yan etkileri nedeniyle oldukça seyrek kullanılan bu gruptaki ilaçlar daha çok genç yaşta ve titremesi ön planda olan hastalarda tercih edilir. Bu ilaçların 55-60 yaşın üzerindeki hastalara, titreme belirgin olsa dahi verilmemesi gerekir, çünkü bu yaşlarda unutkanlığa ve zihinsel işlevlerde yavaşlamaya yol açabilmektedirler. Biperiden (Akineton®) 2 mg tablet veya triheksifenidil (Artane®) 5 mg tablet günde 2 kez yarım başlanarak etkili dozlarda sürdürülür. Bu ilaçlar için günlük en yüksek dozlar sırasıyla 12 ve 20 mg’dır. Yan etkileri hafıza kusurlarının yanı sıra, ağız kuruması, kabızlık, idrar tutukluğu, empotans veya yakını görme (akomodasyon) güçlüğü olup, bu yan etkiler ilaç kesildiğinde düzelir. Ayrıca glokomu olan hastalarda verilmemelidirler. AMANTADİN (Symmetrel®, Amantadin Ratiopharm®, PK-Merz®) Dopaminin sentez ve salınımını arttırdığı ve depolanmak üzere geri alınımını engelleyerek antiparkinson etki gösterdiği düşünülür. Erken evredeki hastalara her türlü belirtiye yönelik olarak verilebilir. Ayrıca ileri evredeki hastalarda levodopaya bağlı sallanma ve kıvrılma şeklindeki istemsiz hareketleri baskılamada oldukça yararlıdır. Genellikle 100 mg tabletleri günde 2-3 adet verilir. Diskineziler baskılanamıyorsa, günlük doz 6 tablete kadar arttırılabilir. İleri yaştaki hastalarda hayal görme gibi ruhsal yan etkilere yol açabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Ayaklarda şişme, ciltte mermer görünümünde harelenme (livedo retikülaris) şeklinde, ilaç kesilince düzelen zararsız yan etkileri olabilir. KATEKOL-O-METİLTRANSFERAZ (KOMT) ENZİMİ İNHİBİTÖRÜ: ENTAKAPON (Comtan®) Levodopanın beyne geçmeden önce mide-barsak sisteminde KOMT enzimi ile yıkımını önler, böylece levodopanın beyne daha fazla miktarda geçmesini sağlar. Özellikle motor dalgalanmaların gelişmiş olduğu hastalarda “iyi” dönemlerin süresini anlamlı olarak uzattığı, “kötü" dönemleri ise kısalttığı gösterilmiştir. Entakapon, her bir levodopa dozu ile birlikte aç karnına verilir. İlacın 200 mg olan tabletleri günde 600-1800 mg dozlarında kullanılabilir. Entakapon, idrar renginin portakal rengini almasına yol açar. Entakapon levodopanın iyi etkilerini arttırırken yan etkilerini de ortaya çıkarabilir. Böylece hastada istem dışı kıvrılmalar ya da hayaller artarsa levodopa dozunun biraz azaltılması veya o saatte alınan entakapon dozunun kesilmesi uygundur. MONOAMİNO-OKSİDAZ-B (MAO-B) ENZİMİ İNHİBİTÖRÜ: SELEGİLİN (Seldepar®, Moverdin®) MAO-B inhibitörleri dopaminin kimyasal olarak yıkımında rol oynayan enzimlerden biri olan MAO-B enzimi ile parçalanmasını önleyerek dopaminin etkinliğini arttırır. Parkinson hastalığında sinir hücrelerini koruyucu etkisi olduğu ileri sürülen ilk ilaç olmasına karşın, bu konudaki kanıtlar yeterli değildir ve bu konudaki bilimsel araştırmalar sürmektedir. İlacın belirtiler üzerine etkisi nispeten zayıftır. Tek başına veya levodopaya eklenerek verilen ilacın 5 mg tabletleri sabah tek dozda kullanılır, çünkü amfetamin metaboliti olduğundan gece verilirse uykusuzluğa yol açabilir. Selegilinin önemli bir yan etkisi olmamakla birlikte, levodopanın yan etkilerini arttırabileceği için, gerektiğinde levodopa dozu azaltılır.